瑞德西韦临床试验缺患者和太极拳及豆浆疗法抢人

(原标题:【深度】瑞德西韦临床试验入组患者不足,和太极拳及豆浆疗法抢人)

瑞德西韦(Remdesivir)把全国人民对一项临床试验的关注度提升到了史无前例的高度。但随后,被大众给予厚望的瑞德西韦却传出临床试验患者入组不足的消息。

她认为,新冠肺炎的临床试验设计具备相当的挑战性:首先从病理生理到疾病诊断上看,目前对于疾病本身还处在一个逐渐认识的过程,如缔脉生物参与的几个新冠肺炎临床试验方案便是“一边在修改方案,另外一边卫健委就又发布了新版的诊疗方案”;其次,不同严重程度患者的治疗目的不同,需要分别进行讨论,用不同的临床评估指标来判断;最后,针对疫情特殊的临床诊疗状态,在研究设计中也需要充分考虑可行性和可操作性。

毫无疑问,低质量的临床试验方案会产生低质量的研究结果,界面新闻记者此前从业内获悉一项数据:目前国内研究者已对外递交超过150篇待发表研究,但退审的文稿高达90多篇,而美国研究者递交了90多篇文章,却只有十几篇被退稿。而美国目前的可供研究的患者人数也是远低于国内。

这也就不奇怪会有行业内人士质疑使用PD-1治疗“思路是不是反了”,“可能反而会加重患者病情”。

上周五,在维也纳举行的欧佩克会议没有达成任何协议,此前的减产协议也将于3月底终止。这就意味着所有原油生产国将没有任何产量和价格方面的限制,而这可能会引发一场石油价格战。

但这近300项中,也不乏太极拳、中药注射液、大豆提取物等治疗手段,无论是在医药产业内部还是普通大众中都产生了不少质疑声。

很重要的一个原因是,由于临床试验的发起人一般都仅有临床型专家,对于研究用药本身的药学和临床前数据的专业程度有限,部分药物大跨步进入临床试验阶段,而其立题依据是不够充分的。同时相当一部分的研究样本量很小,研究设计开放性居多,无法提供高质量的临床证据指导用药。

不过,临床试验设计的统计学效力和方法是否准确可行、对于药物剂量、观察指标,临床终点的选择上不仅应可以用统计学方法来比较,还应当对临床具有指导意义,很多时候这些是需要强大的统计师团队来完成的。但是,目前大部分一线医生是否具备这一专业能力,要打上个问号。

PD-1单抗是当下最热门的肿瘤药物,但多位业内人士对其是否存在治疗新冠肺炎效果提出质疑。原因在于,从药物机理上看,PD-1单抗的作用主要是激活与恢复T细胞功能,但新冠病毒在感染人体过程中不仅并没有PD-1的参与,并且被激活后的T细胞也存在加重细胞因子风暴的可能,后者被认为是目前许多危重症新冠肺炎患者的重要死亡原因之一。

这也是迄今为止,上述价格的环比最高降幅。

“豆浆疗法”临床试验已被研究者撤销

其他无论是氯喹、托珠单抗、克力芝、阿比多尔或者是太极拳等临床试验,都属于“研究者发起的临床研究”。根据申办流程,本就无需上报国家药监局药品审评中心,这是由其自身性质所决定的,并不会单因为审批流程的异同而决定其研究质量高低,如在国外就曾有过许多研究者发起的临床研究取得了重磅研究成果。

仅设置2例对照的“豆浆疗法”临床试验方案

她还表示,对研究者和伦理委员会的素质和资质需要有严格的审查和管控。在对全部研究者发起的临床试验无法做到统一监管的条件下,可以制定高风险临床试验的监管办法。对临床研究的立项、实施、数据管理、结果公布等,以及配套的硬件软件给出明确指引。最后,对临床试验违规或造假等造成不良后果的处罚应有法律支持。

在新冠病毒疫情大规模爆发后,短时间内涌现了大量研究者发起的临床研究。缔脉生物副总裁刘熠对界面新闻记者分析,研究者发起的临床研究立项启动相对比较快,在疫情初期能促进快速启动一系列临床试验,探索对抗新冠病毒的、不同严重类型患者的治疗手段,来指导临床诊疗方案的建立。但是,这也很快暴露了突发公共卫生危机压力下临床试验的上马缺乏有效的协调机制的问题。

除了瑞德西韦在临床试验上设置的较高门槛外,至今已有接近300项新冠肺炎临床试验在中国临床试验注册中心上登记,这无疑会起到“分流“作用。

“一个好的临床试验方案要写两三百页,涉及如何分组,随机、安全风险控制、试验背景。”柯楠介绍,其所在的团队光设计方案就需要4个专职人员至少工作两三个月。他表示,随机对照试验(RCT)依然是临床试验的金标准,但目前也确实不是所有的研究者都有能力开展,在具备充足理由的情况下,针对新冠肺炎患者也可以开展单臂(即无对照)的、或者是非随机对照的临床试验。

 依据标普全球普氏的报告,3月7日,沙特全面调低了4月份所有原油品种的官方售价,涉及亚洲、美洲、西北欧和地中海等几乎全部市场,整体降幅为5-8美元/桶。

而亚太地区则是下调幅度相对更小的,依据标普全球普氏的报告,该公司将4月份运往亚洲的阿拉伯轻质原油的官方售价与普氏迪拜原油和DME阿曼原油期货的平均价格之差削减了6美元/桶,至- 3.1美元/桶。

但看着各种一拥而上而又光怪陆离的治疗手段,不得不使人产生怀疑,一些伦理委员会有没有起到“把关人”的作用,或是仅仅是一枚“橡皮图章”。

刘熠认为,短时间内大量出现的临床试验会造成有限的临床试验资源不能有效分布和利用,比如真正有价值研究的入组速度却得不到保障。由于缺乏有效临床研究管理和足够的临床研究资源,可以预见有部分研究甚至无法按计划完成。

就在周六,沙特宣布了其对全球的数个品种的原油价格,平均跌幅在5-8美元/桶,大幅超过此前分析师预期的1.5-2美元/桶的区间,这也是此次价格暴跌最为直接的原因。

“临床中相当一部分的研究样本量很小,研究设计开放性为多,无法提供高质量的临床证据指导用药。”刘熠指出。

刘熠建议,应当集中资源集中解决重大的临床诊疗问题,可以由监管机构、临床专家和公共卫生专家联合推荐高优先级选题;参照埃博拉疫情期间的国际操作,尽快建立研究多种疗法、多种疾病或两者的母方案(master protocol), 推动标准化的临床研究方案,从而摒弃一些在研究设计上就有缺陷的临床试验。

在临床试验方案设计上,也出现了诸多质量不高的案例。最典型的依然是“豆浆疗法”,其不仅整个临床试验各队列入组患者人数都很少,令人匪夷所思的是对照组仅设置为2人,无论是从概率还是统计学角度,都难以看出2人的对照组的效力。而类似的仅设计几十例的临床试验并不在少数。

“价差如此之大,肯定会考虑削减俄罗斯的进口原油,增加阿拉伯地区的原油进口,”上述石油企业人士告诉记者。

一些特色小镇全力组织企业推进医用物资的增产转产。湖北仙桃彭场小镇内企业购入设备近200台,日产防护服3万套、日成交口罩和隔离服4万箱。江苏江阴新桥时裳小镇内企业新改建1万平方米生产车间和3条生产线,紧急生产防护服。河南长垣健康小镇内30多家企业满负荷生产医疗器械、口罩和防护服。吉林辽源袜业小镇内企业正月初一即开始生产大量口罩和防护服,缓解防疫一线的燃眉之急。

非传统意义的临床试验

但在国内,药品临床试验质量不高早已为业界诟病多年。

曹丽君认为,研究者发起的研究中,“研究者”既是申办方又是研究者,需要对研究质量、风险管理、受试者权益、财务控制、研究数据的真实性等负责。但是其监管体系模糊。对于研究者发起的项目,并没有明确的管理规定,很多依靠研究者或者机构管理者的经验判断,为管理增加了难度。

而最新发布的《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》也在事实上对研究者发起的新冠肺炎药物临床试验提出了规范要求,包括限制“所使用的药品应为已上市药品”、要求给药剂量“不超过现有药品说明书的用法用量,预期人体内药物浓度可以达到体外实验换算到人体有效浓度”、明确医疗机构是临床研究的责任主体、提出“医院根据需要可聘请独立于药品供应方、参与临床研究工作的医务人员和患者的IDMC(独立数据监测委员会),在临床研究结束之前定期对研究进展情况进行评判”等。

实际上,目前开展的绝大多数针对新冠肺炎的治疗性临床试验都并非大众传统认知中的临床试验。

一些特色小镇努力组织企业扩大生活必需品的生产供应。吉林长春皓月国际农业小镇内企业生产7000多吨牛肉,为稳定全国牛肉市场供应发挥重要作用。河北石家庄君乐宝乳业小镇内企业全力生产奶粉和液体奶,日均发货量达到2300多吨。湖北房县野人谷特色小镇内企业发挥高山蔬菜基地优势,生产并向商场超市供应蔬菜数万斤。广东佛山北滘智造小镇内企业向武汉火神山、雷神山医院捐赠其所需的全部家电。

中国临床试验登记网站上登记的部分新冠肺炎临床试验

如武汉大学中南医院开展的“大豆水提物对新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 的临床治疗研究”被戏称为“豆浆疗法”;华中科技大学同济医学院附属同济医院主持的400例确诊病人参与的 “双黄连口服液治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心临床试验 ”;武汉人民医院一项名为“雾化吸入喜炎平注射液治疗新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)的临床研究”;甚至一些太极拳、六字诀的临床试验。

而综合各方信息可以大致总结出,行政干预、经费驱动、发表研究的需求以及人情关系等是各类低质量的新冠肺炎临床试验不断被立项、批准、运行的几个主要因素。

一些特色小镇着力构建横向到边、纵向到底的精细化社区治理机制。浙江嘉善巧克力甜蜜小镇将村、社区、企业“大网格”细分为“微网格”,由担任微网格长的党员开展信息排查、政策宣传和心理疏导。福建武夷山朱子文化休闲小镇建立“三卡一证”制度,常住人口持“绿卡”、流动人口持“红卡”、疫情重灾区人口持“黄卡”,实行快速识别和精准管理。江苏常州西夏墅工具智造小镇实行“网格+警格”管理,运用视频监控、人脸识别、门禁识别等智能化设备,对隔离人员及确诊病例进行轨迹追踪。

不过,中国临床试验网站上最新检索发现,这一临床研究申请状态已变更为“研究者撤销”。

柯楠表示,为了保护患者安全、尽可能减少风险,伦理委员会实际上承担了类似国家药监局药品审评中心的“把关人”角色,一般来说伦理委员会中还需要有统计师与律师背景人员。

简单而言,药物筛选与临床试验方案设计的不合理,是目前大量的研究者发起的新冠肺炎临床试验所存在的两大问题。

二、充分发挥机制新而活的优势,加强对主导产业复工复产的政务服务和政策支持

药物筛选主要基于药理来展开,柯楠表示,概念验证(proof-of-concept)与机制证明是在药品拓展适应症时所必须的过程,例如研究瑞德西韦是因为它抗病毒的药物机制,安全性也是得到证明的,研究托珠单抗治疗细胞因子风暴也是因为这款药有获批类似的适应症。

他告诉记者,这样的情况和去年截然相反:2019年全年,沙特向亚太特别是中国售卖的原油,贴水价格在4美元左右,中国进口沙特原油成本并没有因国际油价的下降而同步下降。

21世纪经济报道 綦宇

那么,这些“神奇”的临床试验都是如何诞生的,又是如何“一窝蜂”而上乱成了“一锅粥”?

下一步,国家发展改革委将密切跟踪疫情形势变化以及对经济运行的冲击影响,研究制定更为有力有效的政策措施,支持全国特色小镇统筹推进疫情防控和经济社会发展,助力经济平稳运行和社会和谐稳定,助力打赢疫情防控的人民战争、总体战、阻击战,助力实现2020年经济社会发展目标任务。

三、充分发挥功能聚而合的优势,加强对居住空间的精细化网格化管理服务

这些乱象并非没有引起重视。

一些特色小镇积极为主导产业复工复产提供政务服务。浙江杭州信息港小镇开放“阿里云”“微软云”“网易云”等网络资源,助力企业“云招工”“云招商”“云办公”;宁波前洋E商小镇推出复工预盖章制度,实现企业“零次跑”;象山星光影视小镇为影视企业提供全程代办、线上预约、群众演员组织等服务。重庆仙桃数据谷小镇组织企业开启“线上复工”,90%企业从“桌挨桌”转到“网联网”、从“面对面”转到“键对键”。安徽合肥中安创谷科创小镇组织金融机构为企业提供“不见面办贷”,组织投资机构为企业提供“一对一连线”“线上路演”。福建明溪药谷小镇协调金融机构下调企业贷款利率,并为企业续贷6000多万元。湖南双峰农机小镇由政府出资聘请法律顾问团队,为受疫情影响而发生诉讼的企业提供法律援助。

一个典型案例便是武汉金银潭医院所注册开展的一项“探究PD-1单抗(卡瑞利珠单抗)和胸腺肽用于伴随淋巴细胞减少的2019新型冠状病毒感染重症肺炎患者的疗效”的临床试验。

北京中卫保险经纪总经理曹丽君对界面新闻记者介绍,后者的研究范围往往是前者未涉足的领域,双方并行互为补充,从而更好地推进药物研究的深度和广度,更多地获得研究数据,为循证医学提供依据。

2015年后,原国家食药监总局针对制药企业发起的注册性临床试验要求更加严格,但研究者发起的临床试验由于不需要提交药监等监管机构审核,质量依然是参差不齐,难言乐观。

当然,缺乏概念验证也并非“中字头”药物和疗法所独有,许多抗生素、干细胞等药物/疗法也同样如此。

之所以会出现研究者发起的临床研究这种形式,药物研发从业者柯楠对界面新闻记者解释了原因——制药企业的逐利性,使得一些已上市的老药品、患者人数少的药品(如罕见病)、或者是患者普遍支付能力差的药品缺乏继续研究的动力。这种情况下,一些医院医生、特定研究机构甚至是监管机构,则会发起相关临床研究。临床研究的范围常常是制药企业申办的研究未涉及的领域,例如罕见病研究、诊断或治疗手段比较、上市药物新用途等,起到填补空白的作用。

世界卫生组织(WHO)此前召开的全球研究创新论坛上就曾对中国新冠病毒相关临床试验提出意见。WHO首席科学家Soumya Swaminathan表示,如果中国的试验设计没有严格的研究参数标准,例如对照组、随机分组和临床结果的衡量标准,那么这些努力将是徒劳的。

根据2018年修订的(药物临床试验质量管理规范》(GCP),伦理委员会应分别有医药相关专业人员、非科学专业背景人员、非临床试验单位成员,并有不同性别的委员,至少5人组成。所有成员均有伦理审查的培训和经验,能够审查临床试验相关的伦理学和科学等方面的问题。

一、充分发挥产业特而强的优势,加强对重要物资的科研攻关和产能保障

不过,对于详细的药物筛选、临床终点等具体问题,上述通知并未作出规范指导。

此外,在当前疫情的特殊时期,实际操作中还面临着更多困难影响着一项临床试验的质量。曹丽君认为,临床试验有大量基础和常规工作需要完成,而医院往往没有足够的专职人员;很多研究者还有大量的临床一线工作,其精力面对大量的项目管理工作也有限。

实际上,在制药企业开展的临床试验中,往往会聘请临床合同研究组织(CRO)来进行临床试验的设计与运营,但据悉有临床CRO参与的研究者发起的临床试验并不多,这主要是和研究规模、经费和研究者对于临床试验质量的观念有关。

“包括我们在内,许多亚洲的主要供应商接到了沙特那边的通知,”一位石油企业人士告诉记者。“简单说就两句话,要什么有什么,要多少有多少。”

但目前看,许多临床试验都缺乏基本的概念验证,或者其概念验证是备受质疑。

一位业内人士向记者表示,在所有区域中,西北欧、美国和亚太三个地区,是沙特此轮价格战的重点区域。其中,西北欧是俄罗斯原油的重要输出地区,沙特在这一地区的价格降幅最高达8美元/桶。

研究者发起的临床研究立项速度快的原因在于,从流程上看,研究者设计出方案后仅需提交给医院伦理委员会审核通过即可开展研究。

更为现实的是,混乱的临床试验也会给疫情之中的患者造成伤害,一些患者如果入组一些明显不合理的药物临床试验,是否反而会耽误治疗、研究者又能否做好受试者保护,都是未知数。

综合各类媒体报道与文献资料不难发现,这些中成药、中药注射液、中医、豆浆其基本都缺乏基本的治疗新冠肺炎或是抑制新冠病毒的概念验证,甚至连体外细胞实验都未曾开展。

一些特色小镇迅速组织企业开展医用物资的科研攻关。江苏泰州医药双创小镇内企业成功研发新冠病毒诊断试剂盒,向350多家疾控中心及医疗机构供应50多万份试剂;常州石墨烯小镇内企业组织研发并正式投产KN95标准的儿童口罩。浙江台州绿色药都小镇、北京张家湾设计小镇内企业快速研制报批“法维拉韦”,成为全国首个批准上市对新冠肺炎有潜在疗效的药物。安徽合肥南艳湖机器人小镇内企业研发防疫消杀机器人,在医院、车站、机场等多场景进行“无人化”防疫消杀作业。河南洛阳新材料与智能装备科创小镇内科研机构和企业进行防疫消杀用品生产线智能化改造,开发出全自动红外人体测温系统。

一些特色小镇聚力为主导产业渡过难关提供政策支持。吉林安图红丰矿泉水小镇、安徽合肥三瓜公社电商小镇等众多特色小镇对企业实行房租减免、税费缓缴等扶持措施,并主动免费提供各类防护物资。浙江德清地理信息小镇加大投资补助和研发补贴力度,帮助地理信息企业复工。湖南邵东仙槎桥五金小镇对企业自用防护物资给予100%的财政资金补贴,对中小微企业职业技能培训给予每人1000元的补贴。江苏南京未来网络小镇为企业免费提供“直通车”服务和隔离场所,并利用财政资金给予招工奖励、稳岗奖励和物流补贴。湖南浏阳大瑶花炮小镇对不裁员或少裁员企业,返还其上年度缴纳失业保险费用的50%。

而目前上报至国家药监局药品审评中心(CDE)并获准开展临床试验的药品实际上仅有瑞德西韦、法维拉韦(法匹拉韦)、BDB-001(C5a单抗)与CAStem细胞注射液。